文章信息

文章题目：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment

期刊：Cell

发表时间：2025 年 11 月 20 日

主要内容：北京大学/山东大学孙金鹏教授与香港城市大学贺菊芳教授，北京大学张勇教授，铁璐副教授，香港中文大学（深圳）杜洋教授，北京宣武医院唐毅主任通力合作在 Cell 上发表了研究论文：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment。该研究团队从临床提出问题，通过临床样品检测与动物模型相结合的方法阐释了 CCKBR 下游不同 G 蛋白信号通路在 AD 进程中的功能，并通过解析内源性激动剂 CCK8s 激活 CCKBR 不同 G 蛋白（Gs、Gq、Gi）的分子机制，揭示了 CCKBR 信号偏向性的分子生物学基础，并依此成功设计出具有治疗潜力的 Gq 偏向性激动剂 3r1，通过动物模型与转录组阐明 3r1 可通过 CCKBR-Gq-Plcb4-Adam10 信号轴抑制神经/突触损伤，清除 Aβ 沉积，为阿尔茨海默病（AD）的精准治疗提供了新策略。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01238-3

使用TransGen产品：

Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)

背景介绍

阿尔茨海默病（AD）作为一种以记忆衰退和认知障碍为特征的神经退行性疾病，其全球发病率和死亡率逐年攀升，患者随病情进展将逐渐丧失自理能力。传统的药物治疗手段如胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂，虽能改善部分患者的认知功能，却无法阻断或延缓疾病进程；而靶向 Aβ 斑块的单克隆抗体治疗方法，则存在明显的临床副作用且疗效有限，面对这些治疗困境，研究者们正积极寻求新的干预策略。其中，大脑中含量最丰富的神经肽——胆囊收缩素（CCK）及其 B 型胆囊收缩素受体（CCKBR）所介导的信号通路，对学习记忆功能具有决定性影响。有研究发现，硫酸化 CCK8 能够显著改善老年大鼠的空间学习记忆能力，这提示通过调控 CCK 信号通路有治疗 AD 的潜力。

文章概述

研究团队通过分析临床 AD 患者的脑脊液样本，发现重度痴呆患者的脑脊液多肽成分对 CCKBR 的 Gq 信号激活能力显著低于轻度痴呆患者，对 Gi 信号的激活能力高于轻度痴呆患者，说明 CCKBR 的 Gq 信号活力随着 AD 病程的加重而逐渐减弱，而 Gi 信号活力则相反。接着，研究团队同时检测了不同形式的 CCK 对 CCKBR 的下游信号通路激活情况，发现 CCK8s，CCK8、Gastrin-17 均激活CCKBR的下游 Gs、Gi 和 Gq三条通路，而 CCK4 只激活 Gi 和 Gq 通路，不激活 Gs 通路。利用 Gnαsfl/fl、Gnαqfl/fl 小鼠和构建的 Cckbr-Cre 腺相关病毒，阻断 Gs 和 Gq 通路后，显著削弱了 CCK8s 对原代神经元细胞活力的恢复作用，而阻断 Gi 通路后对神经元细胞活力没有显著改善。这表明 CCK8s 诱导的 CCKBR 下游 Gs 或 Gq 信号通路的激活介导神经保护作用，而 Gi 通路不介导这一过程，提示 CCKBR 下游 Gs 或 Gq 信号通路参与调控神经元损伤修复。临床样本分析进一步显示，AD 严重程度与脑脊液中 CCK8s 水平下降及 CCK4 水平升高相关，提示 CCKBR 信号失衡可能参与 AD 的病理进程；以上结果共同提示 CCKBR 下游 Gq 信号通路在 AD 的病程中发挥正向调控作用，靶向 CCKBR-Gq 信号轴可能为 AD 提供新的治疗策略。

通过冷冻电镜解析 CCK8s 与 CCKBR 及三种 G 蛋白复合物的结构，发现不同 G 蛋白偏向性由受体配体结合腔的顶部、中部、底部区域的特异性相互作用决定。基于结构信息设计出 CCKBR 激动剂，包括一种偏向 Gi 的激动剂 Lyz-866、小分子激动剂 z-44 和一种偏向 Gq 的激动剂 3r1。值得注意的是，3r1 能够穿越血脑屏障，显著改善了 5×FAD 阿尔茨海默病小鼠模型的空间学习和记忆能力，促进了海马长时程增强，减少了 Aβ 斑块沉积以及 Tau 蛋白磷酸化。表明了 3r1 具有改善 AD 相关认知障碍的治疗潜力。进一步机制研究显示，3r1 通过激活 CCKBR 的 Gq 通路来上调  α 分泌酶 ADAM10 的基因和蛋白表达，并增加其产物 sAPP 的水平，从而将淀粉样前体蛋白（APP）的加工导向非淀粉样蛋白生成途径。在原代神经元细胞中，3r1 通过激活 CCKBR 的 Gq 通路诱导 PLCB4/ADAM10 表达上调，从而发挥神经保护作用。这些结果共同确定了 ADAM10 与 PLCB4 是 3r1 发挥神经保护作用的关键下游分子。研究团队进一步阐明了 PLCB4 与 ADAM10 之间的调控关系，发现 3r1 对 ADAM10 的上调作用依赖于 Gq 信号和 PLCB4 的激活，揭示了一条全新的 CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信号轴，阐明了 3r1 通过激活此通路，协同促进非淀粉样蛋白途径的 APP 加工、实现神经保护的分子机制。

综上，该研究首次阐明了 CCKBR 偏向性信号在 AD 治疗中的潜力。所开发的 Gq 偏向性激动剂 3r1 具有更好的药代动力学特性，为 AD 的精准治疗提供了新方向。

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使用 Trans5α Chemically Competent Cell (CD201) 产品发表的部分文章：

• Zhong S, Ding W, Sun L, et al. Decoding the development of the human hippocampus[J]. Nature, 2020.(IF 50.50)

• Wang J L, Sha X Y, Shao Y，et al. Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)

• Kang X, Li X R, Zhou J Q, et al. Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)

• Jiang Y, Dai A R, Huang Y W, et al. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)

• Ou X M, Ma C Y, Sun D J, et al. SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)

• Zhao Y, Ping Y Q, Wang M W, et al. Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)

• Wen X, Shang P, Chen H D, et al. Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)

• Hu Q L, Liu H H, He Y J, et al. Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice [J]. Cell, 2024.(IF 45.50)

• Shang P, Rong N, Jiang J J, et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design[J]. Cell, 2023.(IF 45.50)

• Ma X J, Wang W, Zhang J Y, et al. NRT1.1B acts as an abscisic acid receptor in integrating compound environmental cues for plants[J]. Cell, 2025.(IF 42.50)

• Jiang L, Xie X, Su N, et al. Large Stokes shift fluorescent RNAs for dual-emission fluorescence and bioluminescence imaging in live cells[J]. Nature Methods, 2023.(IF 36.10)