文章信息

文章题目：A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging

期刊：Science

发表时间：2025 年 10 月 9 日

主要内容：同济大学生命科学与技术学院/附属妇产科医院毛志勇教授团队在 Science 期刊发表题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究论文，首次揭示裸鼹鼠通过 cGAS 蛋白的适应性演化，将人类细胞中的 DNA 修复抑制因子转化为修复增强因子，为抗衰老干预提供新靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/science.adp5056

使用TransGen产品：

Fast Mutagenesis System (FM111)

研究背景

DNA 修复能力是决定物种寿命的关键因素。裸鼹鼠（Heterocephalus glaber，Naked mole-rat）作为最长寿的啮齿类动物，其寿命可达约 40 年，表现出对多种疾病的显著抵抗能力。因此，揭示其健康维持的内在机制，已成为衰老研究领域的重要方向。已有研究指出，裸鼹鼠具有强大的基因组稳定性维持能力，然而其中所涉及的特异性分子调控机制仍有待阐明。深入解析裸鼹鼠独特的 DNA 修复机制，不仅能进一步揭示基因组稳定性与长寿之间的内在联系，也有望为开发延缓衰老、促进健康长寿的新干预策略提供关键理论依据。

文章概述

本研究发现，裸鼹鼠 cGAS 能够显著增强同源重组修复（HR）修复能力，且该功能独立于经典的 DNA 感应通路，这与该团队在 2018 年发现的人类 cGAS 在 DNA 损伤后入核抑制 HR 进而导致基因组不稳定的现象相反。为了理解这一现象背后的分子机制，研究团队利用 DNA 修复报告系统锁定了裸鼹鼠 cGAS 的 C 端结构域中 4 个进化特异的氨基酸（S463, E511, Y527, T530），发现这些位点的突变会导致修复功能丧失，而将其引入人类 cGAS 则可逆转其对 HR 的抑制。进一步研究发现，裸鼹鼠 cGAS 可在 DNA 损伤后比人类同源蛋白更持久地停留在染色质，而这是由于 4 个氨基酸变异降低了 cGAS 的 K48 泛素化修饰，削弱其与解离酶 P97 的互作，从而阻止其从损伤位点提前解离。并通过促进 FANCI 与 RAD50 的相互作用，加速 RAD51 的招募以增强 HR 修复。功能研究表明，表达裸鼹鼠 cGAS 可减缓辐射诱导的细胞衰老，而将裸鼹鼠 4 个位点引入人类 cGAS，可抵消其对细胞衰老的促进作用。在果蝇中表达裸鼹鼠 cGAS 可改善肠道功能、运动能力并延长寿命，而在小鼠中也有助于抵抗多器官衰老并延长寿命。这些结果共同揭示，裸鼹鼠 cGAS 有助于个体的健康增龄及长寿。

本研究首次揭示长寿物种通过 DNA 修复抑制因子 cGAS 的蛋白序列变化以增强基因组稳定性，为理解衰老的分子演化提供新范式。本研究还通过揭示裸鼹鼠 cGAS–FANCI–RAD50 的分子调控轴，丰富了对 DNA 修复调控网络的认识。此外，本研究成果为开发靶向 cGAS 的 DNA 修复干预疗法奠定基础，提示未来或可通过小分子药物或基因编辑等模拟裸鼹鼠特有变异，为人类对抗衰老及健康长寿开辟新路径。

裸鼹鼠 cGAS 促进 HR 修复拮抗衰老

全式金生物产品支撑

优质的试剂是科学研究的利器。全式金生物的 Fast 定点突变试剂盒（FM111）助力本研究。产品自上市以来，凭借优异的性能，深受客户青睐，多次荣登知名期刊，助力科学研究。

Fast Mutagenesis System（FM111）

本产品以甲基化的质粒为模板，采用部分重叠引物 (均含突变点) 设计，使用 2×TransStart^® FastPfu Fly PCR SuperMix 扩增，扩增产物用 DMT 限制性内切酶消化甲基化质粒模板后，转化具有降解甲基化质粒模板的感受态细胞。

产品特点

• 由于采用部分重叠引物（均含突变点）设计，使 PCR 呈指数扩增， 扩增产物凝胶电泳可见，扩增产物为环状，易于转化。

• 使用 2×TransStart^® FastPfu Fly PCR SuperMix 扩增，缩短了扩增时间，同时提高了扩增的保真性。

• 利用体外限制性内切酶和体内感受态细胞降解甲基化质粒模板，突变效率更高，对照突变效率高达 90%。

使用Fast Mutagenesis System（FM111）产品发表的部分文章：

• Chen C C, Yu Z P, Liu Z W, et al. Chanoclavine synthase operates by an NADPH-independent superoxide mechanism[J]. Nature, 2025.(IF 50.50)

• Zeng Y, Zhang H W, Wu X X, et al. Structural basis of exoribonuclease-mediated mRNA transcription termination[J]. Nature, 2024.(IF 50.50)

• Chen Y, Chen Z X, Wang H, et al. A cGAS-mediated echanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging[J]. Science, 2025.(IF 45.80)

• Liu X, Liu Z, Wu Z, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J]. Cell, 2023. (IF 45.50)

• Yu Y, Tang W, Lin W, et al. ABLs and TMKs are co-receptors for extracellular auxin[J]. Cell, 2023.(IF 45.50)

• Wang K, Zhang Z, Hang J, et al. Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target[J]. Science, 2023.(IF 44.70)

• Huang K, Wu X X, Fang C L, et al. Pol IV and RDR2: a two-RNA-polymerase machine that produces double-stranded RNA[J]. Science, 2021.(IF 44.70)

• Shi C, Yang X, Hou Y, et al. USP15 promotes cGAS activation through deubiquitylation and liquid condensation[J]. Nucleic Acids Research, 2022.(IF 16.60) 

• Wang X, Wang Y, Cao A, et al. Development of cyclopeptide inhibitors of cGAS targeting protein-DNA interaction and phase separation[J]. Nature Communications, 2023.(IF 14.70)

• You L, Shi J, Shen L, et al. Structural basis for transcription antitermination at bacterial intrinsic terminator[J]. Nature communications, 2019.(IF 14.70)

• Tian Y, Chen Z H, Wu P, et al. MIR497HG‐Derived miR‐195 and miR‐497 Mediate Tamoxifen Resistance via PI3K/AKT Signaling in Breast Cancer[J]. Advanced Science, 2023. (IF 14.30)

• Chen K, Sun W, Zhong M, et al. Single-molecule assay guided crRNA optimization enhances specific microRNA detection by CRISPR-Cas12a[J]. Sensors and Actuators B: Chemical, 2024.(IF 8.00)

• Yu C, Xu H, Jiang S, et al. IL-18 signaling is regulated by caspase 6/8 and IL-18BP in turbot (Scophthalmus maximus)[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024.(IF 7.70)